Khamtay Siphandone war ab 1947 am Aufbau revolutionärer und militärischer Widerstandskräfte in Südlaos beteiligt. 1954 wurde er Mitglied der KP Indochinas, 1955–57 war er Generalstabschef der Streitkräfte des Pathet Lao, ab 1957 im ZK und ab 1972 im Politbüro der laotischen KP (heute Laotische Revolutionäre Volkspartei, LRVP).