Karls Außenpolitik, stark beeinflusst von seinem Kanzler Mercurino de Gattinara, wurde vom Gegensatz zu Frankreich bestimmt, der zu vier Kriegen gegen Franz I. führte. Im ersten (1521–26) konnte Mailand erobert und in Pavia (1525) König Franz I. gefangen genommen werden. Nach einem zweiten Krieg (1526–29), in dem Rom eingenommen und geplündert worden