2006 ernannte ihn Papst Benedikt XVI. zum Kardinalstaatssekretär (Nachfolger von Angelo Sodano). 2007 erhielt er auch das Amt des Camerlengo der Heiligen Römischen Kirche. In dieser Funktion verwaltete er nach dem Amtsverzicht Benedikts XVI. im Februar 2013 während der folgenden Sedisvakanz die kirchlichen Regierungsgeschäfte, verlor aber gleichzeitig – wie