McDormand studierte Schauspiel und begann mit Bühnen- (am Broadway in New York) sowie Fernsehrollen. 1984 debütierte sie auf der Kinoleinwand in »Blood Simple – Eine mörderische Nacht« von den Coen-Brüdern, mit denen sie in der Folgezeit zahlreiche Filme drehte. Mit Joel Coen ist sie seit 1984 auch verheiratet.