Negishi lehrte ab 1979 an der Purdue University. Sein Hauptarbeitsgebiet waren palladium- oder nickelkatalysierte Kupplungsreaktionen (Negishi-Kupplung). Damit lassen sich gezielt Kohlenstoffatome zu komplexen Molekülen verbinden, die als neue Medikamente oder neue Materialien (z. B. in der Elektrotechnik) genutzt werden können.