Er wurde 1612 Erzbischof von Bologna, 1616 Kardinal. Gregor XV. überließ, selbst gesundheitlich stark eingeschränkt, die Amtsgeschäfte seinem hoch begabten Neffen Ludovico Ludovisi (* 1595, † 1632), den er noch am Tag seiner Papstkrönung zum Kardinal erhob und der diese als »Kardinalnepot« energisch und umsichtig, mit exzellentem Gespür